492.終焉亦是新的起點

　　（今天是關于咖啡的，應該和各位息息相關）

　　咖啡和茶都屬于世界上最流行的飲料。它們含有大量咖啡因，因此使咖啡因成為最廣泛攝入的精神活性物質。人們一直擔心咖啡和咖啡因可能增加患癌癥和心血管疾病的風險，但近年出現的證據表明咖啡和咖啡因有益健康。

　　7月23日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表綜述《咖啡、咖啡因與健康的關系》（NEnglJMed2020;383:36978），詳細介紹了咖啡及咖啡因的生理、毒性作用，與慢病風險的相關性，以及孕婦飲用咖啡的注意事項等問題。該綜述指出，大量證據提示飲用咖啡不會增加心血管疾病和癌癥風險，而且每日飲用3～5杯咖啡與數種慢性疾病風險降低相關。

　　我們在此簡介這篇綜述（圖表均源自NEJM原文），其全文將于明天在NEJM醫學前沿官網、APP和微信小程序發布。

吸收和代謝　　咖啡因代謝酶活性在一定程度上是遺傳的，遺傳因素決定咖啡因代謝速度較慢的人與不具有這一遺傳特性的人相比，往往習慣性攝入咖啡因的量較低。咖啡因可影響多種藥物的作用，醫生在開處方時應考慮到咖啡因和藥物之間可能的相互作用。

　　咖啡因和咖啡研究中的一個關鍵問題是咖啡還含有其他數百種具有生物活性的植物化學物質。咖啡中的這些化合物可減輕氧化應激，改善腸道微生物群，并且調節葡萄糖和脂肪代謝，而未過濾的咖啡中含有的二萜咖啡醇會提高血清膽固醇水平。因此，我們應謹慎解讀咖啡和其他膳食來源咖啡因研究的結果，因為其效應可能并非由咖啡因本身所產生。

認知功能　　適量（40～300mg）咖啡因減輕疲勞、提高清醒程度、縮短反應時間（圖2）。咖啡因的這些作用見于非習慣性飲用咖啡的人，以及習慣性飲用咖啡的人暫戒咖啡之后。咖啡因還可提高人們在興奮水平低（例如在裝配線上工作、長途駕車和駕駛飛機）的長時間工作期間的警覺性。雖然咖啡因在精神方面的上述益處在睡眠剝奪狀態下最為明顯，但咖啡因不能彌補長期睡眠不足后的工作表現下降。

　　下午或晚上攝入咖啡因會延長睡眠潛伏期，降低睡眠質量。此外，咖啡因可誘發焦慮，尤其是大劑量攝入（每次200mg或者每日400mg）和在敏感人群中（包括焦慮癥或雙相障礙患者）。咖啡因對睡眠和焦慮產生的影響在不同人之間有很大差異。這些差異可能反映了咖啡因代謝率差異和腺苷受體基因變異。攝入咖啡因的人和醫生應該知曉咖啡因可能產生的這些副作用，而且應告知飲用含咖啡因飲料的人，如果出現這些副作用，則應減少咖啡因攝入量，或者避免在下午和晚上攝入咖啡因。

　　如果在習慣性攝入咖啡因后戒掉咖啡因，有可能導致戒斷癥狀，包括頭痛、疲勞、大腦靈敏度下降和情緒低落，某些情況下還會出現流感樣癥狀。這些癥狀通常在停止攝入咖啡因后1～2日達到頂峰，持續時間為2～9日，可通過逐漸降低咖啡因劑量來減輕戒斷癥狀。

毒性作用　　極大量攝入咖啡因產生的副作用包括焦慮、躁動、緊張、煩躁、失眠、興奮、精神運動性激越以及思維和語言混亂。據估計，攝入≥咖啡因即可產生毒性作用，8.8～14g劑量的咖啡因被認為可致死。飲用咖啡和茶等咖啡因傳統來源后發生咖啡因中毒的情況罕見，因為要達到致死劑量，需要在短時間內攝入極大量咖啡因（75～100標準杯咖啡）。與咖啡因相關的死亡通常是由于藥片或者粉狀、液狀補充劑內的超大劑量咖啡因。

　　有病例報告表明大量飲用能量飲料和小瓶高濃度能量飲料（特別是與酒精混合時）也與心血管、心理和神經系統不良事件（包括致死性事件）相關。能量飲料和小瓶高濃度能量飲料內的咖啡因可能比其他含咖啡因飲料有更多不良效應。建議飲用能量飲料的人仔細確認咖啡因含量，避免大量飲用能量飲料（每次攝入200mg咖啡因）或在飲用能量飲料的同時飲酒。

方法學因素　　對咖啡因攝入情況和健康結局開展研究可能有幾個潛在局限性。首先，觀察到的咖啡因急性效應可能并不反映其遠期效應，因為身體可對咖啡因產生耐受。

　　其次，關于咖啡因攝入情況和慢性疾病風險的流行病學研究可能有吸煙或其他不良生活方式等混雜因素；未充分考慮這一偏倚的早期研究曾產生誤導性結果。即使是對潛在混雜因素進行了較全面校正的近期研究，殘留混雜仍然是令人擔心的問題。出于實際操作和成本方面的考慮，長期隨機試驗往往不可行。

　　第三，測量誤差會影響對咖啡因攝入量的評估。但自我報告的飲用咖啡頻率通常高度準確且可重現。有關咖啡攝入情況的流行病學研究通常未記錄以下幾方面的差異：杯子大小，咖啡濃度，咖啡豆類型以及咖啡中添加的糖、牛奶或奶油的量，這導致在暴露量方面有一些分類錯誤。

　　最后，在關于咖啡因攝入量的前瞻性研究中，咖啡和茶一直是咖啡因的主要來源。目前尚不清楚這些含咖啡因飲料的觀察結果是否也適用于咖啡因的其他來源。

血壓、血脂和心血管疾病　　對持續時間較長的試驗進行的薈萃分析表明，攝入純咖啡因而非咖啡或其他飲料會導致收縮壓和舒張壓小幅上升。然而，在對含咖啡因的咖啡進行的試驗中，血壓并未受到明顯影響，即使高血壓患者也是如此，原因可能是咖啡中的其他成分（例如綠原酸）抵消了咖啡因升血壓作用。同樣地，在前瞻性隊列研究中，飲用咖啡與高血壓風險增加不相關。

　　在未過濾的咖啡（例如法式壓濾咖啡、土耳其咖啡或斯堪的納維亞現煮咖啡）里，具有升高膽固醇作用的化合物咖啡醇的濃度很高；espresso特濃咖啡和摩卡壺現煮咖啡內的咖啡醇濃度居中；而滴濾咖啡、速溶咖啡和滲濾咖啡內的咖啡醇濃度可忽略不計。在隨機試驗中，與過濾的咖啡相比，大量飲用未過濾咖啡（中位數，每日6杯）會使低密度脂蛋白膽固醇水平增加，預計主要心血管事件風險增加11。相反，過濾的咖啡未增加血清膽固醇水平。因此，限制飲用未過濾咖啡和適量飲用espresso特濃咖啡可能有助于控制血清膽固醇水平。

　　人體實驗和隊列研究表明攝入咖啡因與心房顫動不相關。研究一致表明，在一般人群或者有高血壓、糖尿病或心血管疾病史的人群中，與不飲用咖啡相比，每日飲用多達6標準杯含咖啡因的過濾咖啡與冠心病和卒中這些心血管結局的風險增加不相關。實際上，飲用咖啡與心血管疾病風險降低相關，每日飲用3～5杯咖啡時心血管疾病風險最低。觀察性結果表明，飲用咖啡與冠心病、卒中及心血管原因死亡風險呈負相關。

體重管理、胰島素抵抗和2型糖尿病　　代謝研究提示，咖啡因可通過降低食欲以及提高基礎代謝率和食物引起的生熱作用來改善能量平衡。在隊列研究中，咖啡因攝入量增加與長期體重增幅略微減小相關。來自隨機試驗的有限證據也支持咖啡因對體脂的小幅有益作用。然而，熱量高的含咖啡因飲料（例如軟飲料、能量飲料、加糖的咖啡或茶）可能會導致體重增加。

　　飲用含咖啡因的咖啡（每日4～5杯）長達6個月并未影響胰島素抵抗。此外，在隊列研究中，習慣性飲用咖啡與2型糖尿病風險降低之間存在劑量反應關系，且含咖啡因的咖啡和脫咖啡因的咖啡與2型糖尿病風險之間的關系相似。綜上所述，這些研究結果提示，咖啡因對胰島素敏感性產生的不良效應可被身體耐受，或者上述不良效應被非咖啡因成分對葡萄糖代謝的長期有益效應（可能是在肝內）所抵消。

癌癥和肝臟疾病　　許多前瞻性隊列研究提供了強有力證據，證明飲用咖啡和攝入咖啡因與癌癥發病率增加或癌癥死亡率增加均不相關。飲用咖啡與黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、乳腺癌和前列腺癌的風險小幅降低相關。研究發現，飲用咖啡與子宮內膜癌和肝細胞癌風險呈較強負相關。對于子宮內膜癌，飲用含咖啡因的咖啡和脫咖啡因的咖啡時上述關聯相似，而對于肝細胞癌，飲用含咖啡因的咖啡時上述關聯似乎更強。

　　咖啡還與肝臟健康的其他方面（包括反映肝損傷的酶水平較低，以及肝纖維化和肝硬化風險較低）相關。此外，咖啡多酚可改善脂肪的體內平衡和減少氧化應激，并通過這一方式防止肝臟脂肪變性和纖維發生。

結石病　　飲用咖啡與膽結石和膽囊癌風險降低相關，而且與脫咖啡因的咖啡相比，含咖啡因的咖啡與上述風險降低之間的關聯更強，這提示咖啡因可能起到保護作用。飲用咖啡可抑制膽囊液體吸收、增加膽囊收縮素分泌和刺激膽囊收縮，從而防止膽固醇結石形成。

神經系統疾病　　前瞻性隊列研究表明，攝入咖啡因與帕金森病風險呈較強負相關。飲用脫咖啡因的咖啡與帕金森病不相關，這一情況提示上述負相關來自咖啡因，而非咖啡其他成分。在美國和歐洲幾個研究中，飲用咖啡和攝入咖啡因也與抑郁和自殺風險降低相關，但這些觀察結果可能不適用于攝入量很高的人（每天飲用≥8杯咖啡）。關于飲用咖啡與癡呆或阿爾茨海默病風險相關性的不同研究，其結論并不一致。

全因死亡率　　在全球隊列研究以及在對歐洲人、非洲裔美國人和亞裔進行的隊列研究中，每日飲用2～5標準杯咖啡與死亡率降低相關。對吸煙狀態產生的混雜作用進行校正后，每天飲用5杯以上咖啡的人的死亡風險低于或類似于不飲用咖啡的人。基線健康狀況產生的混雜作用可能是一個問題，但如果將分析人群僅限于基線時無慢性病且自我評定的健康狀況并非不良的參與者，而且排除最初幾年的隨訪數據之后，飲用咖啡與較低的死亡率仍然相關。飲用含咖啡因的咖啡和脫咖啡因的咖啡與全因死亡風險降低之間有類似的關聯，且飲用咖啡與全因死亡率之間的負相關并不因咖啡因代謝速度快慢而有所不同。

　　在前瞻性研究中，較高的咖啡因攝入量與嬰兒較低的出生體重和孕婦較高的妊娠丟失風險相關。咖啡因易于通過胎盤，而孕婦和胎兒體內緩慢的咖啡因代謝速度會導致較高的循環咖啡因濃度。咖啡因可提高孕婦和胎兒血液內的兒茶酚胺水平，從而引起子宮胎盤血管收縮和缺氧。研究已觀察到咖啡和茶均與低出生體重相關，并顯示出劑量反應關系，且無明顯閾值。雖然有關咖啡因對胎兒健康產生不良影響的證據并不明確，但謹慎做法是將妊娠期咖啡因攝入量限制在每日最多200mg。

　　大量證據提示，飲用含咖啡因的咖啡不會增加患心血管疾病和癌癥風險。事實上，每日飲用3～5標準杯咖啡與數種慢性疾病風險降低相關。然而，大量攝入咖啡因會產生各種不良影響，建議非妊娠期且非哺乳期成人將每日咖啡因攝入量限制在不超過400mg，而妊娠期和哺乳期女性將每日咖啡因攝入量限制在不超過200mg。

　　由于在咖啡因代謝和敏感性方面的個體差異，個別情況下將攝入量限制在更低水平或略高水平可能也是合適的。根據現有證據，我們并沒有理由推薦通過攝入咖啡因或飲用咖啡來預防疾病，但這些證據提示，對于非妊娠期且非哺乳期，而且并無特殊健康狀況的成人，適量飲用咖啡或茶可以成為健康生活方式的一部分。