771.這已經不重要了

　　天才·八六（）

血管內皮生長因子avegfa被認為是血管生成的關鍵調節劑，血管生成是指從已有的血管中形成新的血管，如腫瘤血管生成。vegfa的產生受到轉錄因子如hif1缺氧誘導因子1或致癌基因的調控。它的促血管生成活性是由vegf受體的激活介導的vegfr1，vegf2，該受體可在內皮細胞、腫瘤細胞和部分免疫細胞上表達　　vegfa在支持腫瘤進展方面具有雙重功能:一是誘導血管形成，二是作為免疫抑制因子。免疫系統已成為控制腫瘤生長的關鍵因素。cd8t淋巴細胞是由成熟樹突狀細胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細胞。

　　然而，腫瘤發展出不同的逃脫機制來逃避免疫系統，如tregs的發展或誘導t細胞衰竭。不同的研究強調了vegfa對這種基于t細胞的免疫抑制的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調節作用作一綜述。

　　tregs通過調節功能在免疫穩態中發揮關鍵作用。tregs的比例在荷瘤小鼠和癌癥患者中增加，并且通常與較差的總體存活率有關。在癌癥患者中觀察到惡性積液中的vegfa與treg的積累之間存在相關性，這表明vegfa對treg的潛在作用。一項薈萃分析還顯示，vegfa表達與肝細胞癌h中的腫瘤內treg呈正相關。因此，vegfa以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環境中的誘導和維持有關。

vegfa對的間接誘導　　在癌癥中，tregs的積累可以通過不同的機制發生，例如預先存在的tregs的擴增或傳統的cd4t細胞轉化為tregs。未成熟的樹突細胞dc可以在荷瘤嚙齒動物中以tgfβ依賴性方式誘導tregs增殖。一項初步研究表明，腫瘤細胞系衍生的vegfa在早期影響造血祖細胞hc的發育，導致dc分化和成熟受損。dc分化的抑制是由vegfr2介導的。在小鼠模型中，hcs上vegfa與vegfr1結合阻斷了nfkb活化從而阻斷dc成熟。在癌癥患者中，血漿增加的vegfa水平與外周血中未成熟dc的存在相關。成熟dc的減少與癌癥患者外周血中髓源性抑制細胞fb或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌癥患者中產生腫瘤特異性treg。在小鼠和卵巢癌患者中，vegfa也以vegf2依賴的方式參與fr2fb或il10的髓細胞可能參與了treg的積累。此外，在舒尼替尼一種靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制劑治療期間，已觀察到轉移性腎細胞癌患者中s之間存在聯系。

vegfa直接促進增殖　　最近不同的研究強調了在荷瘤小鼠和癌癥患者中表達vegfr2的treg群體。在結直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的記憶性treg表達vegfr2，并且vegfa以vegfr2依賴性方式誘導treg增殖。在人類中，鈴木等人表明vegfr2由人fox3hightregs選擇性表達，但不在fox3lotregs上表達，可能具有更強的抑制功能。浸潤腫瘤的cd45rafox3cd4tregs亞群也被報道在晚期胃癌患者中表達vegfr2，在這種情況下，vegfa增加tregs增殖的能力已經被證實。

　　腫瘤組織中的vegfr2tregs也與臨床結果相關，因為瘤內fox3vegfr2tregs與瘤內fox3vegfr2tregs不同，其與較差的總生存率和無病生存率顯著相關，它是結直腸癌患者復發和生存率低的獨立因素，表明vegfr2tregs可能是結直腸癌預后的生物標志物。在某些腫瘤部位，腫瘤浸潤性treg的預后作用仍存在爭議。vegfr2tregs而不是所有的tregs可以更準確地評估患者的預后。此外，癌癥患者可能會對專門針對vegfr2tregs而不是所有tregs感興趣，因為它可以幫助恢復有效的抗腫瘤反應，同時限制自身免疫性不良事件。

　　浸潤或激活的破壞是腫瘤誘導免疫抑制的重要機制。據報道，vegfa也參與這些機制。

vegfa介導的免疫抑制狀態抑制功能　　正如上文所述，vegfa可以阻斷dc成熟，增加dsc的積累。因此，未成熟dc不能有效激活t細胞。dsc還通過不同的機制高效抑制:l精氨酸酶耗盡，no或ros產生和cd40cd40l連接。同樣，腫瘤相關巨噬細胞tafa有助于tafa單獨不足以激活它們，這需要其他腫瘤產生因子，如il4和il10。這些促炎細胞因子的上調似乎受到vegfa過表達的支持。

vegfa介導的異常腫瘤血管系統減少了腫瘤的t細胞浸潤雖然促血管生成因子驅動的腫瘤血管生成旨在促進腫瘤的血液供應，但誘導的血管網絡是不正常的。其特點是血管混亂、不成熟、組織紊亂、灌注不良、滲透性差，部分是由腫瘤分泌的vegfa異常水平以及tgfb、dgf血小板衍生生長因子和血管生成素2等因子介導的。在許多人和小鼠實體腫瘤中，腫瘤血管系統的異常結構和功能對cd8t細胞浸潤產生屏障，并有助于維持具有免疫抑制作用的腫瘤微環境。導致血管異常形態的rgs5基因的缺失在荷瘤小鼠中誘導血管正常化和cd8t細胞浸潤。幾項體外研究表明，t細胞黏附減少導致的限制性遷移與內皮細胞的細胞間黏附分子1icafa與il10、前列腺素e2協同作用也可誘導腫瘤內皮細胞fasl表達。在卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌和腎癌中，fasl內皮細胞獲得了殺死t細胞的能力，同時允許fox3treg積累和浸潤。谷877中文　　由vegfa誘導的腫瘤內皮細胞粘附分子的下調和fasl的表達是減少t細胞對腫瘤浸潤的主要原因。

　　在vegfa水平升高的腫瘤中，研究表明該因子及其受體在導致免疫缺陷的異常造血過程中發揮重要作用。小鼠暴露于與晚期癌癥患者相似濃度的重組vegf小鼠發生胸腺萎縮，cd4cd8胸腺細胞數量減少。這些結果表明，vegfa直接干擾來自hcs的t細胞胸腺發育，并可能導致與腫瘤相關的免疫缺陷。研究表明vegfa直接影響。事實上，在體外激活的t細胞和腫瘤浸潤的t細胞都表達vegfr2。在晚期卵巢癌中，vegfa通過vegfr2直接抑制t細胞增殖和細胞毒活性。vegfa增加d1和其他免疫檢查點ct4、ti3在cd8t細胞上的表達，但它們的共同表達與衰竭有關。最近，一項針對耐抗d1治療的微衛星穩定結直腸癌fa作為一種免疫抑制因子調節免疫細胞。

抗血管生成療法抗vegfavegfr療法調節免疫細胞，包括t細胞　　在過去的十年中，已經開發并批準了不同的aa分子來治療癌癥患者。它們可分為三大類i小分子酪氨酸激酶抑制劑tki，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼ii單克隆抗體fr1和vegfr2的細胞外結構域組成。tki靶向vegfr通路（但也包括其他受體），而單克隆抗體和融合蛋白直接靶向循環促血管生成因子或其存在于細胞膜上的受體。

舒尼替尼是目前用于治療不同類型癌癥的tki，特別是轉移性腎細胞癌s的百分比降低。舒尼替尼還降低了與腫瘤微環境中treg減少相關的dsc數量，并有利于腫瘤部位的cd4和cd8細胞浸潤，同時降低cd8t細胞上的d1表達。在小鼠腫瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中cd4cd25navet細胞的轉化。在人類中，體外研究報告了接受舒尼替尼治療的的減少有關。此外，在r腫瘤細胞和腫瘤相關dsc中，舒尼替尼抑制stat3活性，導致腫瘤細胞凋亡，促進抗腫瘤作用　　索拉非尼與舒尼替尼一樣，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型58例和h患者59例或r患者60例的tregs和dsc比例。然而，索拉非尼對t細胞功能的調節似乎與舒尼替尼不同，對th1反應沒有影響。一項研究索拉非尼對人外周血t細胞增殖和激活的影響的體外研究表明，索拉非尼的目標是導致t細胞免疫應答喪失的tcr信號中涉及的lck磷酸化。有爭議的是，研究表明這種治療似乎上調了腫瘤特異性的功能，而d1在cd8t細胞上的表達下調。目前，索拉非尼對t細胞功能的影響尚不清楚。

　　貝伐珠單抗，一種直接靶向vegfa的人源化抗vegfa單克隆抗體，降低了腫瘤小鼠和轉移性結直腸癌中ki67表達的減少有關。在接受貝伐單抗治療的crc患者中，anzoni等人發現cd4、cd8和cd3淋巴細胞數量增加，而tsavaris等人觀察到循環t細胞的增殖和細胞因子產生優于僅接受化療的患者。此外，抗vegfa在荷瘤小鼠中降低了瘤內cd8t細胞上d1的表達，并限制了與衰竭相關的抑制性檢查點的共同表達。最近，一項對非小細胞肺癌nsclc患者進行的研究顯示，貝伐單抗加入基于順鉑和口服依托泊苷的化療雙聯療法，可降低血漿vegfa水平，改善細胞毒性t淋巴細胞反應，同時恢復dc功能。

抗血管生成對免疫細胞的間接影響　　aa治療可使血管系統暫時正常化，有利于免疫細胞浸潤腫瘤。然而，一些報道也表明缺氧可能增強，特別是在長時間的aa治療期間。低氧通過選擇更多的惡性細胞和誘導免疫抑制微環境促進腫瘤進展。它可以導致髓細胞產生免疫抑制表型或增強功能。然而，最近的研究強調，抗vegfa治療介導的嚴重缺氧直接增強了cd8t細胞的功能，并以hif1依賴的方式。這方面的抗血管生成的影響需要進一步的研究。

抗vegfavegfr治療與免疫療法的組合　　為了增強抗腫瘤作用，aa聯合免疫治療如免疫檢查點阻斷icb:antid1，antidl1，antict4引起了人們的極大興趣。在小鼠腫瘤模型中，vegfavegfr2和d1抑制劑在表達vegfa的腫瘤中誘導了強烈的協同抗腫瘤反應，與fr聯合抗dl1的研究。他們已經證明了強大的抗腫瘤作用，這與til和t細胞反應的增加有關。抗vegfr2和抗dl1的聯合可以挽救d1ti3衰竭t細胞表型，同時提高總生存率。在臨床前小鼠模型中，阿西替尼與icb抗dl1和抗ti3抗體的聯合產生了協同治療效果。

抗vegfavegfr治療與免疫療法的組合　　基于來自臨床前研究的有趣結果，已經進行了許多臨床試驗來評估癌癥患者的聯合治療。2014年，一項i期臨床試驗nct00790010對46例轉移性黑色素瘤患者進行了伊匹單抗一種抗ct4單克隆抗體和貝伐單抗聯合應用的研究。作者觀察到vca1和其他粘附分子在瘤內內皮細胞上的上調導致了內皮細胞的激活。此外，cd8t細胞通過腫瘤血管的運輸增強。當貝伐單抗與伊匹單抗聯合使用時，貝伐單抗似乎能影響腫瘤血管形態和免疫反應。雖然抗腫瘤反應的有效性已經被證明，但重要的免疫相關不良事件被誘導。一項在r患者中進行的小隊列研究探討了抗dl1atezolizuab和貝伐單抗nct01633970的效果。他們強調了類似的發現，包括抗原特異性t細胞的遷移改善，細胞因子和趨化因子的產生增加，特別是參與t細胞運輸的cx3cl1。

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