573.拔牙也是會死人的

570，571改了，571等明天解禁國產疫苗　　在所有國產新冠疫苗中，國藥與科興應該是接種人數最多的，也是授權使用國家最多的。關于這兩個疫苗的有效性、安全性是大家最關注的——畢竟國人接種到這兩個疫苗的可能性最高。相比之下，國藥又是保密工作做得最好的，除了曾經在媒體上公布過總體保護效力79.3，中重癥保護效力99.5外，全無三期臨床試驗音訊。不過4月29日WHO專門花了一天時間評估國藥與科興疫苗是否符合WHO的新冠疫苗緊急授權標準。如今國藥在該會議上展示的有效性安全性數據也已在WHO網站上公開，我們不妨為這最神秘新冠疫苗揭一下面紗。

莫混淆了不同目的的試驗結果　　做出一個疫苗并非易事，其中完成疫苗的有效性、安全性的驗證也是一個大工程。光臨床試驗的結果都會涉及到不同“類別”。在大家跟蹤新冠疫苗的研發進展中，一些資訊內容不幸沒有把不同類別的結果解釋清楚，最常見如把抗體轉陽率誤解成有效性。此類誤讀很容易混淆視聽。WHO的國藥評估報告在這點上就做得很好，第一個數據總結就是把不同目的的試驗與對應數據量分門別類展示了出來。

　　看上面這個圖，三大類臨床試驗數據，安全性、免疫原性與有效性，清楚分類，對應的人數也按60歲以下年輕人與60歲以上老人寫得明明白白。注意，這些都是接種疫苗的人，接種安慰劑的人沒算在里面。

　　我們先說免疫原性，這也就是我們經常看到的抗體轉陽率、中和抗體滴度一類的結果。這是審查疫苗是否引起人體免疫反應以及誘發的免疫反應強度有多大的。要注意的是，對于一個疫苗而言，免疫原性好，比如抗體轉陽率100、誘發抗體滴度高等，是疫苗有效的必要條件，而非充分條件。就是說，一個連免疫反應都激活不了的疫苗，肯定沒戲。但僅憑產生了免疫反應，我們不能直接推斷疫苗一定有效。另外要注意的是，免疫原性一般是用健康志愿者血樣在實驗室里測得的。所以涉及人數比較少，也往往不會有基礎疾病的人。像國藥總共只有2890人的免疫原性數據，60歲以上是289人。

　　如果說免疫原性會是人數最少的，那么人數最多的一般是安全性。即便是來自同一個三期臨床試驗，安全性數據的涉及人數也會高于有效性，為什么呢？因為疫苗有效性主要是從第二針接種完兩周開始算起，安全性從入組打針后就開始了。志愿者入組有先后，來的遲的，可能分析數據時都還不能放到計算有效性的組里，自然造成安全性數據人數比有效性多。

　　不過這也是有好處的。畢竟一個疫苗最基本的是要安全，這方面數據多多益善。國藥的安全性數據有多少人呢？16671人，這個總人數還可以，畢竟像Moderna的三期臨床試驗三萬人，一半是接種疫苗，也就15000左右的數據量。但很遺憾的是，老年人只有546人，非常少。

　　用來分析有效性的人是多少呢？13765人，60歲以上老年人也只有209人。注意，這里分析的有效性是指疫苗真真正正降低了多大的感染風險。這才是我們關心的有效性，千萬不要被一些人用抗體轉陽率之類的數據給混淆了。

　　國藥有效性到底如何？

　　國藥實際上有兩個不同的疫苗，一個是國藥北京，一個是國藥武漢。不同的疫苗有效性安全性都要分別評估。之前在媒體上報道過的有效性，國藥北京是79.3，國藥武漢是72.5。然后中重癥保護效力分別是99.5與100。

　　WHO這次評估的只是國藥北京，有效性數據來自臨床試驗注冊號COVIV02NCT04510207的三期臨床試驗，試驗點包括阿聯酋、巴林、埃及與約旦，總入組人數是45000人。但要注意的是這個試驗同時有國藥北京與國藥武漢。WHO應該是只評估了國藥北京的數據。

　　國藥北京結果如何呢？下面這張表一清二楚。

　　像之前說的，接種疫苗的有13765人，對應了同等人數的安慰劑組。這些人平均已經跟蹤了112天。如果看所有確診新冠病例，那么在疫苗組有21例，安慰劑組是95例，有效性計算下來是78.1，置信區間是64.986.3。

　　置信區間在以前的文章里略有提及，由于這真是非常重要但又被各種疫苗有效性報道忽視的一點，這里再說一遍。國藥這次做試驗是78.1的有效性，這個有效性能重復嗎？再做一次會是這個數字嗎？置信區間可以理解為重復無數次這樣的臨床試驗，絕大部分的結果會在這個范圍內，對國藥來說，就是64.9到86.3。這個數據可以告訴我們國藥的78.1有效性有多可靠。

　　這是所有新冠病例，那么對重癥保護效果如何呢？試驗里分了兩類重癥，一類是需要住院，另一類更嚴重，具體標準沒說，個人猜測區別大概在于是否需要吸氧。對于住院病例，打了國藥的有3例，打了安慰劑的是14例，對應下來有效性78.7，置信區間2693.9。從置信區間的范圍大家也能看出來，重癥上由于病例少，評估的誤差范圍很大。對于更嚴重的病例，那么只有兩例在安慰劑組。要注意的是，由于這個實在太少，是沒法單獨評估有效性的，所以不能說100防護最重癥。

　　總的來說，國藥的總體有效性還是不錯的。不過由于試驗本身的原因，在重癥保護上數據量有限，不能下太多結論。至于之前在媒體上公布的79.3總體有效性，99.5中重癥保護效力，或許是當時數據如此，如今隨著時間推移有了更新，亦或者有些人有別的獨到算法吧。

　　國藥的有效性安全性有普適性嗎？

　　除了總體的有效性、重癥保護效力，其實我們更應該關心的是，這些有效性以及安全性數據能否推及到所有人群。

　　比如，萬一我有基礎疾病，這個疫苗對我還有效嗎？還安全嗎？如果我年紀大，這個疫苗還能用嗎？

　　這也是為什么很多疫苗在做三期臨床試驗時，強調招募的受試者要多樣。要知道，感染新冠后最危險的就是老年人以及有基礎疾病的人。臨床試驗里有這些人參與，并獲取相關的有效性、安全性數據非常重要。

　　在這一點上，之前科興公布的巴西三期臨床試驗結果就有很大缺陷，只有400多位60歲以上老人，沒法判斷在這一年齡段的有效性安全性。當然，這是科興決定招募醫務工作人員做試驗的必然結果。

　　很遺憾，國藥在這一點上也沒有任何改善。60歲以上接種疫苗的只有209人，對應206人的安慰劑組，這415人沒有一例新冠，自然也無法評估有效性。

　　在基礎疾病上，只分列了高血壓、糖尿病與肥胖。除了肥胖有三千多名志愿者接種疫苗，對應了80.7的有效性，其余兩個基礎疾病因為人數少，也沒法分析。

　　總體說來，目前的臨床試驗數據無法說明國藥在老年人與基礎疾病患者中安全有效。另外比較讓人吃驚的是，國藥的入組志愿者中，女性竟然只占15左右（13765名疫苗接種者中只有2167名女性）。雖然中東地區的習俗或許是招募女性受試者的一大阻力，但真的需要考慮到其它地方做試驗來補救這一點。咱總不至于就是為一幫年輕小伙子研發疫苗吧？

其它數據與未竟之事　　在臨床試驗里國藥的安全性還是不錯的，雖然WHO未就此列表詳述，但也提供了一些總結。比如常見不良反應都比較輕微，主要是注射點疼痛、頭痛與疲勞。嚴重不良反應的總數在疫苗組與安慰劑組間沒明顯區別。

　　不過畢竟國藥入組人數里少了老人與基礎疾病患者，這些缺點大大限制了“安全性好”這個標簽的實際意義。

　　國藥也在通過其它研究盡量彌補。比如在中國，60歲以上老年人已經接種有110萬劑國藥疫苗，有45例被認為與疫苗相關的不良反應。按這個數據看60歲以上老人的安全性仍然不錯。不過要注意的是這種上市后追蹤受所在地藥物安全追蹤系統完善程度影響很大，如果是被動依賴接種人上報的方式，也容易有漏報。WHO文件中并無太多詳情，出于對接種人負責的態度，國藥有必要對這類研究做更詳盡披露。

　　另外，根據巴林的一個上市后新冠病例收集數據（下表），國藥在60歲以上的有效性有91，與同一數據來源的所有成人效力數值90類似。不過這項研究人數非常少，也沒有太多細節，只說了是同一時間段里巴林國家健康系統里的PCR檢測結果。里面成年人不到8000人（似乎這是包括老年人的，因為表格中只說了18歲以上），卻有2400多例新冠陽性，如此高的陽性檢測率，實在讓人懷疑其數據篩選過程。60歲以上老人也不到800人。

　　用此類真實世界檢測報告來計算疫苗有效性時，必須考慮是否存在疫苗接種人比較少做檢測的可能。一個接種過疫苗的人，即便感染了有癥狀，也可能會覺得自己不可能得新冠，不做檢測。所以這類研究都是要定下非常細致的數據選取標準，也往往要很大的原始數據量。WHO僅公布這一張表格，可以說是毫無說服力。

　　除了老年人、基礎疾病患者的數據缺失，我們也不知道國藥對于不斷涌現的突變病毒株是否還能有效。WHO應該是引用了之前在《新英格蘭醫學雜志》上的國藥、科興血清中和實驗結果，只說了對南非突變株中和能力下降。這方面肯定以后還需要更多研究。

　　一些明顯的證據缺失WHO專門總結了一頁幻燈片，包括國藥對重癥保護力如何，保護時效能有多久，是否對孕婦安全，是否對老年人以及有基礎疾病的人安全有效。這些從我們上述的分析也不難看出，都是非常有道理的。另外還專門提了現在的上市后安全性跟蹤數據還不夠。

　　基于已有的有效性安全性數據，以及這種種證據“缺憾”，WHO也給出了幾個有效性安全性的整體評價，就是下面這個表格。

　　簡單說來就是，對于1859歲的人，防護新冠的有效性目前證據充分（非常有信心），安全性證據也還可以（比較有信心）。但對于年齡超過60歲的老年人里的有效性就信心比較低了。至于在老年人中的安全性，有基礎疾病的人里的有效性與安全性，那是信心非常低了。這些評價可以說是完全依照現有證據，無論是讓國人聽了舒服的地方，還是不舒服的部分，都算客觀公允。

　　現在全球新冠疫情嚴重，國藥作為一個可以防護新冠的疫苗，當然可以也應當作為全球抗疫的重要工具。

　　但回顧這個疫苗之前的種種宣傳與如今才勉強公開的數據，不免讓人五味雜陳。從把97抗體轉陽率高說成是有效性，再到緊急授權接種幾百萬人無一人感染因此100有效，此類荒謬的言辭竟出自藥企本身，實在讓人汗顏。上市之后仍遲遲不公開三期臨床試驗數據。如今一看，無論老年人還是基礎疾病患者都招募嚴重不足。之前說的99.5的重癥防護作用也是無跡可尋。

　　當然，任何臨床試驗都不可能面面俱到，出現差強人意的結果也是常事。但就像人可以窮，可志氣不能短，藥企也是一樣。你可以試驗失敗——這在高風險的新藥研發行業也是正常的，但不能沒志氣，藥企的志氣不光是敢于嘗試的魄力，還有公開透明的勇氣與客觀敘事的決心。

　　中國的醫藥行業還很年輕，要改進的地方還很多，但能改進的前提是我們自己先把標準提上去，不能一看是自己的娃，考個60分也當100分夸。所幸，現在國藥也安排了很多后續試驗與追蹤，包括在秘魯、阿根廷的三期臨床試驗，這些或許能證明國藥疫苗是否對盛行南美的巴西突變株有效。還有在中國也定下了更多老年人與基礎疾病患者的安全性跟蹤——不光有被動收集數據的，還有主動跟蹤接種人的，這應該也能解決關于安全性方面的一些疑慮。

　　希望包括國藥、科興在內的所有中國疫苗，都能以更公開透明、嚴謹求實的姿態，走進國人的接種計劃，也走到國際抗疫的第一線！