499.“位不配才”

　　（16年的國內狂犬病預防治療技術指南竟然有近3萬字，我節選了其中的流行病學和疫苗發展史，其他部分太難太專業，就不貼出來了）

　　狂犬病在全球廣泛分布，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報告。進入21世紀后，狂犬病仍然是重要的公共衛生威脅，全球每年約有60000人死于狂犬病，是致死人數最多的動物源性傳染病，每年由此引發的經濟負擔約為40億美元。

　　目前，除許多太平洋島國無狂犬病報告外，僅有澳大利亞消除了肉食動物狂犬病，西歐、加拿大、美國、日本、馬來西亞和少數拉丁美洲國家消除了犬狂犬病。

　　目前，99的人間狂犬病發生在發展中國家，主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地區。亞洲的狂犬病病例數居全球首位，估計年死亡人數達30000人。印度為當前狂犬病疫情最嚴重的國家，據估計年狂犬病發病數為2萬～3萬例，發病率為210萬。

　　中國人間狂犬病發病僅次于印度，2007年疫情高峰時，年報告病例數達3300例。2004～2014年，狂犬病死亡人數一直高居我國傳染病死亡數的前3位。此外，調查顯示，部分地區狂犬病漏報率可能高達35，提示我國狂犬病的疾病負擔可能存在低估。

2.感染動物來源　　狂犬病在自然界的儲存宿主動物包括食肉目動物和翼手目動物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、貓鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然儲存宿主，均可感染狂犬病病毒成為傳染源，進而感染豬、牛、羊和馬等家畜。狂犬病易感動物主要包括犬科、貓科及翼手目動物，禽類、魚類、昆蟲、蜥蠣、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒。

　　全球范圍內，99的人間狂犬病是由犬引起，特別是亞洲、非洲等狂犬病流行區，犬是引起人間狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制較好的歐洲、北美、澳大利亞及部分拉丁美洲國家的傳染源為蝙蝠、狐、豺、狨猴、貓鼬和浣熊等野生動物。

　　宿主動物中，蝙蝠較為特殊，由于蝙蝠暴露可能為極難察覺的細微咬傷或損傷，從而導致暴露風險大為提高。WHO及美國CDC（CentersforDiseasentrol）均將蝙蝠暴露歸類為嚴重暴露，要求將其按照III級暴露進行處置。

　　美國和加拿大1950～2007年間56例蝙蝠導致的人間狂犬病病例中，有明確咬傷史者僅22例（39）；與蝙蝠直接接觸而無咬傷（如觸摸蝙蝠）者9例（16）；有6例（11）并無明確接觸史，僅發現房間內有蝙蝠；而無直接接觸者為19例（34）。

　　WHO指出，對北美洲和歐洲狂犬病流行地區的野生和家棲嚙齒類動物的大規模檢測顯示，此類動物極少感染狂犬病，狂犬病病毒終端溢出性感染僅為偶發事件，說明此類動物并非狂犬病的貯存宿主，也不參與該疾病的流行和傳播。

　　美國CDC也指出，嚙齒類（尤其小型嚙齒類，如：花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、倉鼠）和兔形目（包括家兔和野兔）極少感染狂犬病，也未發現此類動物導致人間狂犬病的證據。根據美國20年（19852004年）的監測，盡管在浣熊狂犬病發病地區，偶有旱獺（土撥鼠）感染狂犬病的記錄，但從未在小型嚙齒動物中檢測到狂犬病病毒，也無嚙齒類或兔形目動物導致人間狂犬病病例的證據。

3.我國狂犬病流行特征　　20世紀50年代以來，我國狂犬病先后出現了3次流行高峰。第一次高峰出現在20世紀50年代中期，年報告死亡數曾逾1900人。第二次高峰出現在20世紀80年代初期，1981年全國狂犬病報告死亡7037人，為新中國成立以來報告死亡數最高的年份。

　　整個80年代，全國狂犬病疫情在高位波動，年報告死亡數均在4000人以上，年均報告死亡數達5537人。第三次高峰出現在21世紀初期，狂犬病疫情在連續8年快速下降后，重新出現快速增長趨勢，至2007年達到高峰，當年全國報告死亡數達3300人。

　　在第三次疫情高峰前后，我國采取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落實狂犬病防控措施、建立狂犬病多部門防控機制、強化犬只管理和動物狂犬病防治，以及加強和被動免疫制劑質量監管等，取得了較為顯著的防治效果。自2008年起，我國狂犬病疫情出現持續回落，至2014年報告發病數已降至1000例以下，較2007年的峰值下降了72。

　　歷史上我國所有省份均報告過狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華南、西南、華東地區，但其他省份也時有疫情報告。1996～2008年，除西藏和青海外，其余29省均有狂犬病病例報告，報告病例數排名前10位的省份為廣西、湖南、貴州、廣東、江西、江蘇、湖北、河南、四川和安徽，報告病例占全國總數的86.9。

　　2007年以來，狂犬病波及地區數呈下降趨勢，但速度相對緩慢。2007年全國23省共993個縣（區）報告病例，2014年仍有567個縣（區）報告病例。2007年后，多數省份狂犬病疫情呈下降趨勢，特別是疫情較重的省份下降顯著，但疫情有向北和向西北地區擴展的趨勢，河北、山西、云南、陜西、海南、重慶等既往報告發病數較少的省份曾一度出現疫情上升。2012年后，各省疫情均呈持續下降趨勢。

　　我國每個月均有狂犬病病例報告，夏秋季高發，發病高峰一般出現在8月。2005～2011年監測數據分析顯示，不同地區的季節性特征存在差異，緯度越高季節性越明顯，病例發病的時間相對集中。

　　病例呈現「三多」的特征：農村地區病例較多，農民一般占病例總數的65以上；男性病例數約為女性的2倍；15歲以下兒童和50歲以上人群發病較多，1996～2008年近25的病例為15歲以下兒童。

　　病例主要由犬傷所致，約占90左右；其次為貓，占5左右，其他致傷動物包括馬、松鼠、豬、蝙蝠、猴和獾等，但較為少見，僅占不到5。約50傷人動物為家養，其中絕大多數家養動物未接種動物狂犬病疫苗，流浪動物約占傷人動物總數的25。

　　根據我國的使用量，估計全國年暴露人口數逾4000萬。部分狂犬病高發省份的監測顯示，90以上的暴露就診人群為II級和III級暴露，其中III級暴露約40。全部暴露者中，約10未全程接種疫苗;III級暴露者中，僅15左右接受被動免疫制劑注射。絕大多數病例由狂犬病病毒街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒屬相關病毒感染致病的報道。

1.的歷史和現狀　　1882年，法國人路易巴斯德先生首次成功發明了，之后經歷了早期的動物神經組織疫苗、禽胚疫苗、細胞培養的粗制疫苗，發展到目前技術日趨完善的原代地鼠腎細胞、雞胚細胞、人二倍體細胞和Vero細胞培養的純化疫苗。

　　早期的神經組織疫苗免疫效果不佳（全程免疫后仍有1‰的死亡病例），且疫苗接種后局部和全身反應嚴重，由于疫苗中含有動物腦組織的髓磷脂成分，接種后可能引起神經性麻痹反應（變態反應性腦脊髓炎）。WHO于1984年建議停止生產和使用神經組織疫苗，目前各國已陸續停止使用。

　　20世紀60年代起，采用細胞和組織胚胎培養技術生產的狂犬病疫苗（CellCultureandEm

　　yonatedEggbasedRabiesVaccines，CCEEVs）取得了長足發展。由于采用了細胞培養和純化技術，CCEEVs避免了產品中殘留動物腦組織、細胞蛋白殘留等引起的不良反應，提高了疫苗效價和免疫后抗體水平，減少了注射針次，最大限度降低了免疫失敗病例。

　　現已證明，CCEEVs可安全有效地預防狂犬病。目前廣泛使用的有Vero細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗、純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗等。

　　人二倍體細胞疫苗（HumanDiploidCellRabiesVaccine，HDCV）為美國Wistar研究所首創，隨后法國Merieux研究所1974年獲得生產許可，經多中心臨床人體觀察，該疫苗接種后不良反應發生率低、癥狀輕，免疫效果好。但是人二倍體細胞增殖慢、病毒產量低、疫苗成本高、價格貴、尚不能得到廣泛應用。

　　純化Vero細胞狂犬病疫苗由法國Merieux研究所于1985年獲得生產許可，人體觀察不良反應輕、效果好，與人二倍體細胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而且由于培養的狂犬病病毒滴度高、疫苗產量大、價格低，在世界范圍得到了廣泛的應用。

　　純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗根據不同廠家的臨床觀察，其不良反應較輕微，免疫效果、安全性和有效性均較好。

2.我國的歷史和現狀　　1980年以前，我國一直生產和使用羊腦制備的經石炭酸滅活的腦組織疫苗。

　　1965年，我國開始研制原代地鼠腎細胞培養的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁（AI（OH）3）作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產許可證書，當時以Habel法測定疫苗效力，要求保護指數≥10000，需皮下注射14針；后改用NIH法測定效價，效價定為，免疫程序也改為5針法。

　　然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時，由于雜質蛋白殘留物含量相應增高，不良反應發生率升高且癥狀加重，嚴重不良反應發生率達5～10。此后，為改進疫苗的質量特性，引入柱層析等純化技術去除雜質蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH法檢測效價可達以上，達到了WHO設定的疫苗有效標準。

　　使用WHO推薦的通用的暴露前「3針法」和暴露后「5針法」，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會導致機體免疫應答緩慢，產生中和抗體延遲。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導免疫的時效性非常重要。

　　2005年，國家食品藥品監督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉率可達100，且不良反應發生率低。1990年以來，我國研制或引進Vero細胞為基質的純化狂犬病疫苗大量上市，2014年，國產人二倍體細胞疫苗也批準上市，疫苗種類不斷增多，我國目前批準上市的種類見表1。

3.免疫程序的演變　　人類最早由路易巴斯德應用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預防狂犬病，連續注射13針而獲得成功。之后研發的滅活神經組織疫苗需連續接種14～21針。隨著細胞培養疫苗的出現，疫苗的免疫原性有了較大提高，通過實驗不同免疫針次和間隔時間進行抗體應答比較，

　　對于效價高于劑的細胞培養疫苗可采用簡化的接種程序，歐洲率先采用0、3、7、14、28、90天注射的6針接種程序。隨著研究數據的積累發現第6針疫苗的接種并不能顯著提高抗體水平，所以改為根據受種者機體的具體情況決定是否接種第6針，一般情況下僅需要接種5針。之后，「5針法」被WHO推薦且目前仍在全球廣泛應用。

　　1984年，前南斯拉夫的Zagreb公共衛生研究院針對不同種類狂犬病疫苗進行不同間隔接種的免疫程序及優化接種程序的探索研究，結果顯示，于0天左右上臂三角肌各接種1劑，7、21天再分別接種1劑的免疫程序所產生的中和抗體時間較早，且水平也較高，此免疫程序被稱為「211」程序。1992年WHO在狂犬病專家委員會第八次會議中正式推薦應用。

　　美國免疫實施顧問委員會（AdvisorymitteeonImmunizationPractices，ACIP）于2009年在綜合已發表文獻的基礎上，建議健康成年人在規范處置的情況下，可采取原5針免疫程序減少最后1針的方法，即在0、3、7、14天注射的「簡易4針法」免疫程序。

　　目前，WHO推薦的暴露后免疫肌內注射程序包括「5針法」（Essen法）、「211」程序（Zagreb法）以及ACIP推薦的「簡易4針法」。推薦的暴露前免疫肌內注射方案為3劑疫苗，分別在0、7和21或28天接種。我國批準上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5針法」和「211」程序兩種，各疫苗的免疫程序以國家食品藥品監督管理總局批準的疫苗使用說明書為準。