487.意外來電

　　（在介紹萬國朝病例前，先介紹下肺移植）

　　自1983年多倫多肺移植中心首次取得肺移植成功以來，肺移植技術得到了長足的發展，肺移植在世界各地廣泛開展。至2008年底全世界共完成單、雙肺移植約23716例，且每年以2100例的速度增長，越來越多的終末期肺病患者在進行肺移植后獲得了新生。

一、肺移植國外新進展　　當前制約心肺移植發展的主要障礙是供體短缺、受體死亡率高、術后早期肺移植物失功、慢性排斥長期生存率低等，這也成為目前國際上肺移植研究的重點。

1、肺移植的基因表達及基因治療　　肺移植早期移植物失功（PGD）與多種因素有關，包括移植前及移植后的多種肺損傷，如腦死亡相關的肺損傷、缺血再灌注損傷及免疫介導的肺損傷等。ShafKeshavjee認為基因轉染是可以用來修復受損移植器官的一個可行的分子生物學方法。一系列實驗研究顯示，在缺血再灌注損傷的動物模型中，利用基因芯片技術及RTPCR技術檢測RNA樣本，發現有404個基因片段表達上調2倍，187個基因片段表達下調。與此相關的基因為（IL6、IL8、TNFα、IFNγ、IL1β、IL10），粘附分子（ICAM1，P選擇素），基質金屬蛋白酶（MMP8、MMP9），化學趨化因子等的變化[2]。實時定量PCR檢測簡單易行，整個過程只需1小時就可以獲得較為準確的數據，目前這種方法在加拿大多倫多總醫院已應用于臨床。該中心還進行在供肺缺血再灌注損傷較重時，預先體外轉入IL10基因加以修復實驗研究。通過一系列豬和小鼠的動物實驗發現，供肺植入前轉入腺病毒轉染的IL10基因可明顯改善缺血再灌注所造成的急性移植肺損傷的程度，甚至還有可能對慢性移植肺損傷（如閉塞性細支氣管炎）有所幫助。同時為了減少腺病毒轉染的一些不利影響，給予一定量的免疫抑制劑可以顯著提高轉染效率和體內表達持續時間，獲得良好效果。另外的研究發現，器官獲取過程中經支氣管內轉基因治療較切取后保存過程中的轉基因治療效果更佳。這也提示為盡可能減少缺血再灌注損傷的影響，可常規給予經支氣管內轉基因治療以減少原發性移植肺失功。

2、體外膜氧合裝置ECMO和NovaLung在肺移植中的應用　　由于可利用供體的短缺，據加拿大安大略省的資料顯示每年約有2025的待移植病人在等待中死亡，對于終末期肺病患者這一比例可能更高。因此如何更好地使這部分患者盡可能延長存活時間，從而獲得移植的機會是一個十分關鍵的問題。近年來ECMO在肺移植中已得到了進一步的推廣，術前他作為人工心肺的支持，維持患者心肺功能以贏得等待供體的時間；ECMO技術代替常規體外循環，能完全滿足肺移植術中的體外轉流需要，并發癥更少，肺移植的手術成功率也更高；同時ECMO能減少術后原發性移植肺失功的發生率，術后ICU的管理更加安全。一但發生PGD，術后早期應用ECMO仍可以顯著降低死亡率。

　　2003年德國研制出一種簡易的體外膜氧合裝置——NovaLung，已在歐洲開始應用。該技術操作簡單，采用股動、靜脈插管，體外接NovaLung膜氧合裝置，其特點是血流阻抗小，管道流量大，僅依靠心臟泵血，無需采用體外人工血泵。它只需將體內部分血液引出體外氧合，但氧合效率高，CO2清除完全，一般6小時以內即可明顯改善高碳酸血癥情況。配合采用保護性肺通氣策略可以達到較滿意效果，且基本上避免了ECMO技術的主要副作用。Fischer等首先報道了2003年3月－2004年8月7例呼吸機依賴的高危高碳酸血癥患者采用NovaLung技術，其中6例成功過渡到接受肺移植，另一例因細菌感染致多器官衰竭死亡。7例患者平均使用時間14.7±8天，最長28天，使用后PaCO2顯著下降，PH恢復正常。相信該技術廣泛應用于臨床后可挽救更多的肺移植患者。

3、供體利用　　由于供體的嚴重短缺，美國每年有4，000名患者在等待供肺，而僅有1020％的供體為標準供體[14]。為最大化利用供體，目前在體外進行供體肺的評估的基礎上，許多研究中心將擴大供體（ExtendedDonor）及邊緣供體（MarginalDonor）作為供體來源的重要補充，尤其是目前在應用無心跳肺供體上有越來越多的病例，使無心跳肺供體的應用成為可能。在Loyola大學有18例DCD肺移植受體，所有等待的受體病情均較嚴重而不能等到標準供肺，平均熱缺血時間：36min（19～93min）（供體病人從終止搶救到捐獻冷灌注獲取），平均冷缺血時間：349min（221～480min）。結果：94的患者康復出院（1618），1年生存率為87（1416），最長存活3，410天（9年4月）。達到了與有心跳肺供體肺移植的同樣療效。

4、自身免疫在慢性排斥（BOS）中的應用　　BOS限制了肺移植患者的長期生存。DWilkes匯報了V型膠原在肺移植排斥病理機制中的作用。急性排斥（AR）曾被認為是BOS的主要風險因素，但在最近研究發現骨髓移植后也可以發生BOS。有人認為BOS是肺局部損傷、組織修復的一個過程，研究發現有BOS高風險患者的肺組織中IL6、IL8、單核細胞水平較高，由此認為BOS為移植物缺血再灌注損傷或免疫反應釋放炎性因子促進肺修復的一個過程。這樣又可以反向假設在缺血再灌注損傷后，機體釋放了自身抗原而導致BOS。目前的人和嚙齒類動物實驗研究發現，肺移植后V型膠原刺激了IL17依賴的細胞免疫反應。V型膠原反應是CD4T細胞和單核細胞介導的，并依賴IL17、IL1β和TNFα。多元分析發現移植前V型膠原延遲性超敏反應（DTH）和缺血時間與PGD相關。正常的V型膠原存在于血管與支氣管的基底膜下，而在動物實驗BOS模型中發現血管及細支氣管周圍有V型膠原的沉積。設計了三組大鼠模型，一組為同種異體移植，第二組為同基因移植，第三組為術前給予V型膠原免疫耐受的同種異體移植。移植后2周發現第二組移植肺表面為暗褐色，與自體肺相比有萎縮。病理顯示第一組沒有AR，第二組為A4級AR，第三組為A2級AR。移植后10周發現第二組移植肺完全萎縮，病理顯示為BOS。而第三組沒有BOS，僅為A2級的AR。由此認為V型膠原既是自身抗原又可以作為免疫耐受原，術前給予一定劑量的V型膠原可以減少BOS的發生。相信不久的將來V型膠原可以應用于臨床，從而延長肺移植患者的生存。

二、肺移植在中國　　我國1979年辛育齡等嘗試了肺移植治療肺結核，1994年1月至1998年1月間我國共做了近20例肺移植，只有北京安貞醫院陳玉平報導的2例病人長期長期生存，余下病人均在術后短期內死亡，以后臨床肺移植工作在我國停滯了近五年。2002年9月28日無錫市人民醫院成功完成了國內首例肺移植治療肺氣腫，近年來每年在江蘇無錫相繼召開了四屆全國肺移植會議，會議對我國的肺移植工作的發展起到很大的推進作用，目前我國又一次掀起了開展肺移植的高潮，目前全國開展肺移植總數達150多例，有1個中心每年能完成10例以上的肺移植。

1、手術技術在我國還未完全成熟　　目前國內除了活體肺葉移植沒有成功開展外，其他肺移植術式：單肺、雙肺、肺葉移植手術均已成功開展。在我國一般開展肺移植的單位均以開展單肺移植起步，然后逐漸開展雙肺移植，因此單肺移植已在大部分移植中心開展，而雙肺移植移植目前僅有無錫胸科醫院、上海胸科醫院、北京安貞醫院有成功的病例報告，近年來隨著微創技術的發展，無錫人民醫院率先在國內開展了不橫斷胸骨雙側前胸小切口非體外循環下序貫式雙肺移植。

　　在雙肺移植中是否應用體外循環上國內不同的移植中心有所不同，上海胸科醫院報告的的病例均為體外循環下序貫式雙肺移植。而無錫人民醫院為大部分肺氣腫病人進行非體外循環下序貫式雙肺移植，是否要轉體外循環進行肺移植主要決定于供、受體的情況，術中單肺通氣后血液動力學的管理，因此外科醫師與麻醉師的臺上、臺下的嚴密配合和嫻熟的手術技巧是減少或避免體外循環的的關鍵。

　　近年來我國的另一個新進展是艾森門格綜合征的治療，以前此類病例在我國均是進行心肺聯合移植。而目前為了盡可能的利用供體，此類病人國外均進行肺移植同期心臟畸形修補，達到與心肺聯合移植同樣的療效。近年來我國也進行此類手術的嘗試，濱州醫學院附屬醫院為1例先天性心臟病室間隔缺損合并艾森曼格綜合征病人成功進行了同種異體單肺移植同期心內缺損修補術，病人術后已生存4年，肺移植減輕右室后負荷后可以促進心室功能的恢復，單肺移植術后肺灌注掃描，發現移植肺接受超過80的血流灌注。但目前我國還沒有完成雙肺移植同期心臟畸形修補治療艾森門格綜合征的病例。

　　另外ECMO在肺移植中已得到了進一步的推廣，國內無錫市人民醫院率先在國內將ECMO技術應用于肺移植病人術前、術中、術后。他們的結果顯示ECMO術前受體心肺支持，維持患者心肺功能以贏得等待供體的時間；ECMO技術代替常規體外循環，能完全滿足肺移植術中的體外轉流需要，并發癥更少，肺移植的手術成功率也更高；同時ECMO能減少術后原發性移植肺失功的發生率，術后ICU的管理更加安全。一但發生PGD，術后早期應用ECMO仍可以顯著降低死亡率。

2、受體的選擇還有許多困難　　在我國肺移植受體與國外一樣也以肺氣腫和肺纖維化為主，當前由于肺移植在我國處于起步階段，另外由于文化、理念及經濟的差別我國的患者不到萬不得已不選擇肺移植，與國外肺移植受體相比，我國目前接受肺移植的病人年齡大、基礎條件差，高危因素多，很多患者到呼吸機依賴方要求肺移植，無錫人民醫院對9例長期呼吸機依賴病人成功進行肺移植，對于這樣的高危患者基礎條件較差，可謹慎選擇受體及手術時機，通過積極的術前、術后處理使病人康復。

3、長期生存率已接近國際水平　　根據國際心肺移植協會2006年的統計肺移植術后3個月的存活率為87，術后30天內的主要死因中手術技術原因占8.4，原發性移植肺失功28.4、而急性排斥及感染分別占5.1及21.2。術后１、3、5年生存率分別為78、61、49。在我國肺移植往往手術成功，病人也無法度過圍術期，對以往失敗的教訓討論主要在感染與排斥的鑒別上，同時忽視了對原發性移植肺失功的治療。肺移植病人術后存活需要依賴一個多學科包括外科醫師、呼吸內科醫師、麻醉科醫師、ICU監護醫師、物理治療師和護理等組成的團隊，圍手術期的管理需要多學科的配合，無錫人民醫院近五年來開展的70例單、雙肺移植，一年生存率達到73。

　　2006年5月起我國實施的《人體器官移植條例》、《人體器官移植技術臨床應用管理暫行規定》，全國有87家醫院作為第一批通過衛生部人體器官移植技術臨床應用委員會審核的單位。而有資質開展肺移植的醫院僅有20多家，我國器官移植有了準入制，相信我國的肺移植必將與其他器官移植一樣，隨著我國的經濟發展、醫療條件及人們思想觀念的進步在新世紀迎來一個快速發展階段。